Атеросклероз и хламидии: cвязь прямая

Атеросклероз - хроническое заболевание, в основе которого лежит медленно прогрессирующий воспалительный процесс. Атеросклероз является основной причиной смертности при сердечно-сосудистой патологии и ежегодно уносит в 2 раза больше человеческих жизней, чем рак, а также в несколько раз больше, чем все катастрофы, вместе взятые.

Не мудрено, что к проблемам этого заболевания приковано внимание ученых всего мира, в том числе и российских. Научные сотрудники Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи получили убедительные данные о связи атеросклероза с инфекционной патологией, конкретно - с хламидиозом.

- Если говорить о профилактике смертности в России, то максимальный результат можно получить только в одном случае: при проведении профилактики двух заболеваний - ишемической болезни сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровообращения, в основе которых практически и лежит атеросклероз, - говорит руководитель лаборатории хламидиозов НИИ им. Н.Ф.Гамалеи доктор биологических наук Наиля Зигангирова. - Он составляет более 47% общей смертности в нашей стране. В последнее время мы получили доказательства того, что в основе этого заболевания лежит инфекционная природа. И хламидии являются тем патогеном, роль которого в развитии атеросклероза показана наиболее убедительно.

Около 20 лет назад начался настоящий бум в изучении проблемы. Возбудитель респираторного хламидиоза Ch.pneumoniae был выделен непосредственно из атеросклеротических бляшек больных атеросклерозом. В 1988 г. финские специалисты в сероэпидемио-логических исследованиях, при выявлении специфических антител к этому патогенному для человека виду хламидий, выявили повышенные титры антител почти у 70% больных с острым инфарктом миокарда и у 50% пациентов с хронической ИБС. В контрольной же группе высокие титры были обнаружены лишь у 17% обследованных. Тем самым финские ученые впервые показали, что хламидийная инфекция выявляется в этиологически значимом проценте случаев у больных с ишемической болезнью сердца.

- Похожие результаты были получены и в ходе пятилетнего проспективного клинического исследования, проведенного в Хельсинки, - отмечает Наиля Ахатовна. – В сыворотке крови пациентов каждые 3 месяца определялись титры антител к возбудителю респираторного хламидиоза и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие хламидийный липополисахарид. Оказалось, что серологические маркеры инфекции Ch.pneumoniae достоверно чаще определяются у больных с ИБС, чем у людей, не имеющих данной патологии. Более того, было установлено, что выявление повышенных титров антител и ЦИК служило существенным фактором риска острого инфаркта миокарда за 3-6 месяцев до его развития независимо от других факторов риска. Определив наличие специфических ЦИК у 41% больных с хронической ИБС по сравнению с 15% обследованных из контрольной группы, финские ученые пришли к выводу, что большинство пациентов с хроническими формами ИБС имеют персистентную хламидийную инфекцию.

Однако тот небывалый энтузиазм, который наблюдался в изучении проблемы начиная с конца 80-х годов прошлого столетия, в последние годы заметно угас. А ведь благодаря именно этим исследованиям удалось выявить специфические молекулярные механизмы участия инфекционного агента в атерогенезе. Что же произошло?

Утихший интерес связан в основном с двумя обстоятельствами. В первую очередь с отсутствием методов прямого выявления хламидий при хроническом течении инфекции, когда возбудитель может локализоваться в различных внутренних органах, в том числе на стенках сосудов, что существенно затрудняет получение материала для анализа. При этом постановка диагноза текущей персистентной инфекции на основе только выявления антител недостоверна, положительный результат может свидетельствовать лишь о наличии инфекции в прошлом. Иначе говоря, человек с ней когда-то «встречался», но вот болен он или нет в данное время, неизвестно. Действительно, хламидийная инфекция широко распространена среди всех возрастов и часто протекает в ма-лосимптомной форме. Человек порой даже не знает, что переболел, поэтому представлялось очень сложным выбрать именно тех больных, у которых хроническая инфекция присутствует в конкретный момент. По всей вероятности, данная причина - отсутствие прямых доказательств наличия инфекции - прежде всего и вызвала потерю интереса врачей к проблеме роли хламидий в развитии атеросклероза. В свое время проводились крупномасштабные клинические исследования по влиянию антибактериального лечения на исход заболевания, однако их результаты не дали положительного ответа.

Тем не менее ученые НИИ им. Н.Ф.Гамалеи продолжали изучать связь между атеросклерозом и хламидийной инфекцией. В лаборатории хламидиозов были впервые получены данные о том, что при хронической инфекции распространение патогена в организме происходит в результате развивающейся хламидийной бактериемии. Были проведены обследования больных (345 человек) с ишемической болезнью сердца. Бактериемия выявлена в 54,8% случаев. У больных с периферической окклюзией (69 человек) возбудитель выявлялся в 56,5%. В контрольной группе (99 человек) Ch.pneumoniae присутствовала в сыворотке крови в значительно меньшем количестве - всего 7,7% .

- Возбудитель, циркулирующий в сыворотке крови, представляет собой, как было показано при электронно-микроскопическом исследовании, характерные для хламидий внеклеточные инфекционные формы, так называемые элементарные тельца, - поясняет Н.Зигангирова. - Действительно, при микробиологическом высеве образцов сыворотки на культуру клеток удавалось получать рост в виде внутриклеточных хламидийных включений. Однако такие включения отличались от типичных и по морфологии соответствовали персистирующим формам хламидий. Кроме того, в наших экспериментах хламидии были выявлены также в образцах атеросклеротических бляшек и тромбов. Хотела бы подчеркнуть, что выделяемые от больных персистирующие формы хламидий, как показали наши работы, характеризуются устойчивостью к антибиотикам, но механизмы подобной устойчивости пока не изучены. Эксперименты на животных показали, что антибиотики предотвращают распространение инфекции на ранних стадиях, но малоэффективны при ее хроническом течении. Поэтому, на наш взгляд, вполне закономерен отрицательный результат клинических испытаний по лечению больных с сердечно-сосудистой патологией антибактериальными препаратами.

Полученные данные позволили разработать метод диагностики хронического хламидиоза на основе выявления самого возбудителя, циркулирующего в сыворотке крови. С помощью этого метода специалисты могут планировать исследования по выявлению тех групп больных, для которых показана антибактериальная терапия и в лечении которых следует делать акцент на наличие инфекции. Метод позволит также контролировать эффективность проводимого лечения.

Данные, полученные учеными института, явились первым доказательством распространения в организме больного инфекционной формы хламидий при хронической инфекции, или, иначе говоря, присутствия у больных активной персистентной инфекции. Циркулируя в организме, хламидии при хроническом течении инфекции способны инфицировать различные органы, например печень - орган, ответственный за синтез холестерина и клиренс его из плазмы крови.

В экспериментах, которые проводились совместно с Саратовским НИИ кардиологии, а также английскими и американскими коллегами, был получен ряд приоритетных данных. В частности, работы специалистов показали, что хламидии связываются с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) и таким образом «на спине» липополипротеинов проникают в клетки печени, используя для начала инфекции липопротеиновые рецепторы. В экспериментальных условиях, на культуре клеток перевиваемых гепатоцитов, прединкубация с ЛПНП приводила к существенному усилению инфекционного процесса. Исследование биопсий печени больных с хронической хламидийной инфекцией показало, что в 85% случаев хламидии присутствуют в тканях печени. В свою очередь, хламидийная инфекция в гепатоцитах вызывала снижение уровня экспрессии генов ЛПНП рецепторов и многократное увеличение экспрессии генов синтеза триглицеридов. Внутривенное введение хламидий крысам приводило к снижению уровня иРНК рецепторов ЛПНП и накоплению триглицеридов в плазме. Тем самым снижение клиренса липопротеинов в результате подавления рецепторного аппарата клеток печени и гиперхолестеринемия, вызванные хламидийной инфекцией, могут быть причинами нарушения липидного обмена и, как следствие, развития атеросклероза у пациентов с хламидиозом.

То есть серия проведенных учеными экспериментов направлена на доказательство роли бактериальных патогенов в развитии одного из самых распространенных хронических заболеваний.

- К сожалению, современная медицина не располагает эффективными лекарственными средствами для лечения бактериальных хронических инфекций, - рассказывает Н.Зигангирова. - Разработка принципиально новых лекарственных препаратов для борьбы с хроническими инфекциями, основанная на выявлении механизмов «молекулярного паразитизма», которые используют патогенные микроорганизмы, является актуальнейшей проблемой биологии и медицины.

По словам моей собеседницы, механизмы, обеспечивающие длительное внутриклеточное выживание бактерий, связаны с их способностью модифицировать клеточный ответ, инактивируя защитные реакции организма. Среди них подавление апоптоза, модуляция сигналпроводящих путей клетки, деградация или хроническая гиперактивация транскрипционных факторов и др. Они реализуются благодаря тому, что патогенные бактерии секретируют в хозяйскую клетку белки, нарушающие ее функционирование.

И тут, как говорит Наиля Ахатовна, нужно обратить особое внимание на систему секреции третьего типа у бактерий. По одной простой причине: система секреции третьего типа является чрезвычайно перспективной мишенью для выбора новых препаратов, действие которых направлено на подавление вирулентности возбудителя. Такое «разоружение» патогена обеспечит, по мнению ученых, возможность его дальнейшей элиминации с помощью иммунной системы организма. Подобный подход в настоящее время является наиболее обоснованным при лечении хронических инфекций, так как антибиотики и вакцины в том виде, в котором они сегодня существуют, не позволяют элиминировать измененный патоген, вызывающий хронические инфекции. Разрабатываемые препараты будут иметь существенные преимущества по сравнению с используемыми ныне антибиотиками. Во-первых, как утверждают специалисты, такие средства не подавляют жизнеспособность бактерий, а значит, их применение не будет вызывать развития устойчивости к препаратам в результате селекции резистентных мутантов. Во-вторых, система секреции третьего типа присутствует только у патогенных бактерий, следовательно, ее ингибиторы не должны быть токсичными для нормальной микрофлоры человека и хозяйских клеток.

- В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза, - отмечает Н.Зигангирова. - В работах, проводимых зарубежными коллегами, было установлено, что антитела, выделенные из поврежденной атеросклерозом аорты, вызывали окисление липидов. Возник вопрос: почему иммунная система производит разрушительные антитела против своих же молекул, липопротеинов? Одно из объяснений заключается в том, что это связано с наличием общих перекрестно реагирующих антигенов с микроорганизмами. Мы проверили гипотезу. Оказалось, что такие окисляющие антитела связываются с Ch.pneumoniae, вызывая их бактериолизис.

Специалисты НИИ им. Н.Ф.Гамалеи и Ростовского государственного медицинского университета изучили роль окисляющих антител в серии клинических испытаний. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями уровень активности этих антител коррелировал с уровнем стеноза коронарной артерии и церебральных артерий - у 75-80% больных выявляли диагностические титры таких антител. Была также выявлена связь активности окисляющих антител с тяжестью стенокардии. Испытания показали, что выявление антител может служить новым маркером атерогене-за, а их специфичность в отношении хламидий - указывать на роль хламидийной инфекции в развитии атеросклероза. При хронической хламидийной инфекции идет постоянная выработка антител, перекрестно реагирующих с липопро-теинами низкой плотности, и происходит их окисление. А это является ключевым событием в развитии атеросклероза. Таким образом, антитела, вызывающие перекисное окисление липидов, могут являться мишенью для выбора терапевтических средств.

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».