Последняя мелодия

Старость не болезнь, а результат нашего индивидуального развития

О старении, долголетии ученые спорят давно.Свою точку зрения на эту проблему высказывает сегодня наш автор – кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией радиоизотопной диагностики ФГБУ ФНЦТ им. академика В.Шумакова Минздрава РФ Александр ЕРМОЛЕНКО.

-Старение заключается в изменении структуры ткани, а вслед за этимпроисходит изменение структуры и функции всего организма, - говорит Александр Ермоленко. –Давайте порассуждаем. При старении закономерно изменяется производимая клеткой продукция. К тому же при нарушенных условиях жизни клеток, накоплении клеточной продукции изменяется функция самих клеток, которые начинают производить искаженные белки, при этом страдает внеклеточный матрикс, что в совокупности приводит к изменению эластичности волокон во всех органах.

В измененных тканях накапливаются пигменты (липофусцин, меланин и др.), минеральные соли, в частности, соли кальция. В костях уменьшается содержание коллагена, в избытке собираются неорганические соли, хрящи, зубы разрушаются, атрофируются скелетные мышцы. В паринхиматозных органах (печень, поджелудочная железа, легкие, почки) идет разрастание измененной соединительной ткани, что приводит к снижению функции пищеварительных желез, нарушению работы кишечника; снижению секреторно-экскреторной функции почек; идет снижение клиренсовой функции печени; в дыхательной системе разрастается соединительная ткань, разрушаются межальвеолярные перегородки, что ведет к сокращению дыхательной поверхности легких…

В эндокринных органах и в иммунной системе снижается функциональная способность. Происходит разрастание в сердце и в стенках сосудов измененной соединительной ткани на месте мышечной, что ведет к накоплению там солей кальция и, как следствие, потере эластичности и нарушению кровоснабжения тканей и органов. Снижается функция кроветворных органов, идет ослабление механизмов гуморального и клеточного иммунитета, происходит гибель нейронов, нарушение регуляции функций органов, уменьшение скорости проведения импульсов, ослабление памяти и когнитивной способности, притупляется острота органов чувств. Результатом развития такого сценария является старость. Как она выглядит - все знают. Внешние и внутренние воздействия могут оказывать влияния на развитие такого сценария. Знать бы только, как именно воздействовать…

- Вы такую невеселую картинку нарисовали, Александр Евгеньевич, что и жить не хочется…

-Да ладно вам. Никуда ведь не денешься: старение — сложный универсальный процесс. Но это результат не только угасания, подавления жизненных процессов, но и включения важных приспособительных механизмов. Несмотря на столь пессимистическое описание старости, в ней есть свои положительные моменты –мудрость, доброта, любовь к близким.

Единой теории старения не создано. Геронтология предлагает более 300 гипотез старения.

Возьмем интоксикационную теорию по И. Мечникову (1903). Она заключается в самоотравлении организма из-за накопления в толстом кишечнике человека продуктов азотистого обмена и гниения. И. Мечников предполагал, что старение обусловлено гнилостными процессами в кишечнике. Он предлагал использовать антагонизм бактерий. Хотя до сих пор нет научного обоснования и четких доказательств этой идеи, она широко используется.

На основании опытов, проведенных еще в конце позапрошлого века, и показавших, что после инъекции вытяжек из семенников повышается жизненный тонус у стареющих организмов, сделан вывод, что причина наступления старости кроется в угасании деятельности желез внутренней секреции (эндокриннаятеория). А вот причины угасания функции желез не были указаны, и фактически, я считаю, теория ни о чём.

Сейчас модные идеи другие – о теломерахили идея о накопленииполомокв геноме. Идея о влиянии теломер на продолжительность жизни клеток появилась после опытов Леонарда Хейфлика с культивированием фибробластов в пробирке, которые после 50±10 делений прекращали делиться. Стабилизация же теломер за счет их регулярной достройки теломеразой дает клеткам бессмертие. Предполагается, что при укорачивании теломеры до предельного размера это может подвести к старению клетки, а потом в клетке срабатывает механизм, приводящий ее к гибели. Как уже потом оказалось, в раковых клетках работает специальный фермент, называемый теломеразой и отвечающий за надстройку теломеров, таким образом опухолевые клетки могут делиться бесконечно. Вот оно, бессмертие.

- Можно ли продлить жизнь клетки?

- У человека и многих крупных млекопитающих теломераза не работает в большинстве клеток, кроме стволовых, половых и раковых. Да, ведутся работы, направленные на удлинение теломеры, повышение активности теломеразы, чтобы продлить жизнь клетки. Вот только «заноза» мешает – ученые не знают, для чего нужна организму продукция стареющих клеток. Существует ряд работ, данные которых противоречат утверждению о том, что именно теломеры определяют продолжительность жизни.

Так, у плодовой мушки были получены особи, имеющие повреждения теломерного конца. При этом не наблюдалось снижения жизнеспособности особей. Еще один аргумент против теломерных биологических часов, определяющих продолжительность жизни – теломеры у мышей длиннее, чем у человека, в 10 раз, а продолжительность жизни короче в 30 раз. Биологию теломер изучали у коротко-, средне- и долгоживущих видов морских ежей - ни у одного из видов длина теломер с возрастом не уменьшалась, что, скорее всего, объясняется постоянной активностью теломеразы. Более того, долгожительство у морских ежей вообще не связано с длиной теломер. Полученные к настоящему времени данные не позволяют принять теломерную гипотезу как способную объяснить жизненный процесс.

Гипотеза, рассматривающая в качестве причины старения спонтанные, случайные мутации в соматических клетках, концептуально представляется нелогичной, ведь жизнь – это закономерность, и все проблемы, возникающие на жизненном пути, случайностью не объяснишь.

Сущность свободнорадикальнойтеории заключается в том, что активные формы кислорода (АФК) вызывают накопление повреждений клеточных структур, определяют старение, продолжительность жизни. Окислительный стресс – это результат дисбаланса между продукцией и выведением АФК за счет работы антиоксидантных систем и механизмов репарации или утилизации поврежденных биомолекул. С годами в тканях возрастает содержание липофусцина (пигмента старения), при этом причина такого возрастания не ясна. Поврежденные белки объединяются с другими молекулами, формируя конгломерат липофусцина, в котором помимо дефектных белков накапливаются окисленные липиды, сахара и железо. Некоторые авторы показали, что с возрастом есть вероятность повышения уровня окислительных повреждений в тканях многих организмов. Однако сравнение трех видов морских ежей с разной продолжительностью жизни не выявило у них возрастзависимого изменения общего уровня окислительных повреждений. Из работ неясно,является ли повышение уровня окислительных повреждений причиной или следствием старения. Одним словом, многие данные ставят под сомнение правильность свободнорадикальной теории.

    - А теория генетической регуляции?

  -Она объясняет старение изменениями в регуляции активности генов. Гены определяют биохимические процессы в организме. Гипотетические гены, работающие на преобразования молодого здорового индивидуума в старый и больной, до сих пор не обнаружены. Большинство геронтологов уверены в отсутствии специальных генов старения. Свидетельства «за» и «против» запрограммированности старения приведены во множестве обзоров. Тем не менее, неоднократно показано, что у лабораторных животных и человека с возрастом меняется производство многих генов. Генетический анализ клеток показал, что старение сопровождается изменением активности примерно 1 % генов. При этом 43 % из них активируются, а 57 % — подавляются.

Неясны комплексные изменения в интенсивности сигнализации при старении. Дефектные гены изменяют продолжительность жизни, увеличивая риск как раннего возникновения заболеваний (врожденные нарушения функции сердца, диабет I типа), так и влияющие на возрастзависимые патологии (болезнь Альцгеймера, атеросклероз, рак груди, диабет II типа, и другие). Известны уже десятки генов, изменения в которых увеличивают жизнь модельных животных. Известны и сотни генов, испытывающих возрастзависимое подавление или сверхактивацию. Вот гены-регуляторы клеточного старения и апоптоза - p53, p21, p16, pRB. Они участвуют в предотвращении рака, в регуляции клеточного цикла и гибели ненужных или вредных клеток в раннем онтогенезе и зрелости. К сожалению, сведения о молекулярных механизмах долголетия пока разрозненные и в основном гипотетические. Я - сторонник теории генетической регуляции, которая осуществляется генами-организаторами.

Далее хотел бы сказать вот что:липофусцин известен науке как «пигмент старения», так как с возрастом накапливается в неделящихся клетках. На этом основании было выдвинуто предположение, что он и является «виновником» старения. Но в дальнейшем выявилось, что он активно участвует в метаболизме клеток, при этом отсутствуют сведения, позволяющие достоверно доказать приоритетность функционального значения липофусцина при старении организма. В настоящее время липофусцин относят к нормальным компонентам клетки, а точнее - к разряду клеточных органоидов.

Существуетконцепция элевационнойгипотезы старения по В. Дильману. Она состоит в том, что с возрастом важнейшая железа-дирижёр всей эндокринной системы -гипоталамус -теряет способность улавливать сигналы, подаваемые ему организмом. Это ведёт к грубым нарушениям обмена веществ, как следствие - основным болезням старения, а затем и к смерти. Такая гипотеза сходна с эндокринной теорией. Да, хорошая гипотеза, многое объясняет, только неясно - почему стареет сам гипоталамус?

Дарвинисты, считаю, и тут успели глупость сказать: они рассматривают старение как запрограммированный, предопределенный процесс, с точки зрения эволюционной целесообразности, работающий на расчистку пространства для новых поколений.

- Александр Евгеньевич, на ваш взгляд, нервные потрясения вызывают преждевременное старение?

- Безусловно. Давайте возьмем учение И.Павлова о регулирующей и интегрирующей роли центральной нервной системы в жизнедеятельности организма. В опытах на животных было показано, что нервные потрясения и продолжительное нервное перенапряжение действительно вызывают преждевременное старение. Однако и здесь не все так однозначно – многие люди, пережившие Освенцим, дожили до глубокой старости, а один из них - Исраэль Кристалл является старейшим мужчиной на Земле.

Старость не болезнь, а неизбежный результат индивидуального развития. Я выскажусвоюточкузрения, своюидею. Известный биогенетический закон Геккеля-Мюллера гласит, что каждое живое существо в своем индивидуальном развитии повторяет в известной степени формы, пройденные его предками или его видом (филогенез в онтогенезе). Добавляю к этому только то, что с рождением индивидуума действие этого закона не оканчивается. Надообратитьвниманиенатотфакт, чторанниеэтапыфилогенезапротекаютбыстрее, чемболеепоздние. Из этого закона можно сделать вывод, что у эволюционирующих видов последующие поколения (в среднем) будут жить дольше, так как последующие поколения станут проживать жизнь не только древних пращуров, но и своих дедов и отцов. Модель жизни - не прямая с началом и концом, а этакая, долгоиграющая пластинка с множеством различных мелодий. Скоростьвращенияпластинкинеравномерная, а замедленная по экспоненте. Это подтверждается тем фактом, что смертность в разный возрастной период разная. Наименьшая смертность отмечается в 11 лет, после 55 лет она увеличивается и растет, а в 75 выходит на плато. Из этого следует, что вероятность встретить свой следующий день рождения у 60-летнего человека меньшая, чем у 80-летнего. Для последней мелодии имеет свойство такой обмен веществ, который называется «старость».

Тип обмена веществ, строение организма и поведение обеспечивают гены-организаторы, так называемые Хокс–гены. Они известны генетикам и эмбриологам давно, однако, как организаторы жизненного процесса, звучат впервые. Это они определяют размеры, расположение, длительность работы органов. Это они сократили размеры хвоста у предков, убрали межпальцевые перегородки. С рождением человека действия их не прекращаются. Гены-организаторы определяют работу вилочковой железы, рост которой продолжается до начала полового созревания, а потом подвергается атрофии. Они также определяют работу гипоталамуса, гонад и гипофиза, т.е. работу тех гормонов, которые важны для молодости и старости.

- А когда же запускается механизм смерти?

- Ведущую роль в первой половине жизни играют гены головного конца, а во второй половине жизни каудальные гены. Изменяются конституция организма, повадки и поведение, вкусовые привязанности. В конце, после последней мелодии, возможно хождение иглы по кругу до образования дырки в пластинке, но возможно включение механизмов смерти. Человек живет по программе, но выполнение программы не означает смерть. Механизм смерти у позвоночных есть, он запускается при некоторых обстоятельствах – при болевом шоке, при длительной боли, при жесткой депрессии и самопроизвольно, непредсказуемо, после выполнения программы жизни. Механизм смерти срабатывает и у людей ранее активных, счастливых в связи с выполненными намеченными планами, людей, не сумевших поставить себе новые цели. Существует синдром семейных пар: при длительном совместном проживании в любви, смерть одного из них запускает механизмы смерти другого.

Еще хочу сказать, что в соединительнотканнойтеории (А.Богомолец, 1922) наука придавала особенно важное значение процессам старения, элементам соединительной ткани, считалось, что эта ткань обеспечивает физиологическую активность организма. Возрастные изменения соединительной ткани приводят к нарушению питания, голоданию, изменению клеточных коллоидов, обеднению их водой, потере тургора и т.д. Вот только, чем именно обусловлены возрастные изменения соединительной ткани - не указывалось. В настоящее время такая идея не пользуется популярностью, да и все идеи о старении организма основываются на клеточной теории, т.е. старении клетки. На самом деле клетка может быть вечно молодой. Это подтверждается активным ростом клеток в старости при опухолях.

- Знаю, что у вас есть собственная внеклеточная теория…

- Есть. Клетка живет в тех условиях, которые ей предоставляет внеклеточный матрикс. Стареет матрикс – стареет клетка. В матриксе ведущую роль играет коллаген. Многие процессы, связанные со старением организма, невозможно объяснить исключительно старением отдельных клеток. Так, при различных возрастных заболеваниях белки и белковые агрегаты могут значительно накапливаться во внеклеточном матриксе. В стареющем организме все стареет, и не только клетки и внеклеточный матрикс - стареет морфогенетическое поле. При изучении механизмов старения в эксперименте на мышах с целью омолодить старую мышь пересаживали ей яичники молодых мышей. Ученые получили положительный, но короткий результат. Они поменяли модель эксперимента - яичник старой мыши пересадили молодой особи. Ранее нефункционирующий яичник заработал, появились мышата. В молодом организме старые органы «молодеют». Это важный момент для трансплантологии. Если орган для пересадки, у которого нет явных дегенеративных изменений, взят у пожилого донора, то в молодом организме реципиента он может восстановиться («помолодеть»).

Важным направлением науки считаю развитие внеклеточной теории, и, в частности, изучение минерального обмена. В первую очередь обмена кальция. Сокращение поступления кальция в мягкие ткани и укрепление костей существенно улучшит состояние здоровья, сократит количество сердечно-сосудистых заболеваний и онкологических, и тем самым увеличит среднюю продолжительность жизни.

Беседу вел Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ»