Новое лекарственное средство восстанавливает легочную ткань

Заболевания легких являются одной из основных причин смертности в мире. При многих прогрессирующих заболеваниях легких, таких как идиопатический фиброз легких, ключевой проблемой является нехватка новых стволовых клеток для восстановления повреждений. Эти клетки отвечают за регенерацию и увеличение роста здоровых тканей — без них функция легких снижается и может развиться целый ряд серьезных патологий. Команда ученых из Исследовательского центра Скриппса и Института инновационных лекарственных средств Calibr-Skaggs, США, разработала молекулярный препарат, предназначенный для стимулирования роста стволовых клеток легких. 

Результаты исследования, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, являются биологическим доказательством концепции активации одного из путей регенерации организма и восстановления поврежденной легочной ткани. Эта методика может изменить подход к лечению тяжелых легочных заболеваний.

«Мой подход к регенеративной медицине заключается в том, чтобы выяснить, как стимулировать регенерацию и пролиферативное восстановление органов, используя молекулы, подобные лекарственным препаратам, которые воздействуют на популяции эндогенных стволовых клеток», - говорит соавтор исследования Майкл Дж. Боллонг, доцент и руководитель отдела сердечно-сосудистых исследований в Исследовательском центре Скриппса, - «Мы выбрали легкое, потому что популяция стволовых клеток нижних дыхательных путей с возрастом восстанавливается не так эффективно». Это означает, что образуется больше рубцовой ткани, что может привести к развитию идиопатического легочного фиброза. В настоящее время не существует доступных методов лечения, которые восстанавливали бы поврежденную легочную ткань.

«Большинство лекарственных препаратов замедляют прогрессирование заболевания. Наш подход заключается в создании средств, которые контролируют судьбу клеток, чтобы остановить или обратить вспять процесс заболевания,» — говорит соавтор исследования и президент Исследовательского центра Скриппса Питер Г. Шульц.

Изучая библиотеку уже доступных лекарств ReFRAME, ученые обратили внимание на противодиабетические ингибиторы DPP4, которые обладали способностью активировать выработку стволовых клеток нижних дыхательных путей, называемых альвеолярными эпителиальными клетками 2—го типа (AEC2).

Хотя ингибиторы DPP-4 часто используются в качестве лекарств от диабета 2 типа для контроля уровня сахара в крови, исследователи обнаружили, что ингибиторы стимулируют выработку AEC2 у мышей с поврежденными легкими. Однако доза, требуемая при использовании существующих ингибиторов для восстановления легких, была бы слишком высокой и небезопасной для человека, а это означает, что было бы невозможно напрямую перепрофилировать одобренные ингибиторы для клинического применения, особенно при использовании в комбинации с другими антифибротическими препаратами.

«Для эффективного восстановления легких доза была бы примерно в 50-100 раз больше, поэтому нам нужно было создать препарат, который ингибировал бы DPP4 только в легких», - объясняет Боллонг,
Боллинг и его команда в конечном итоге создали целевой ингибитор DPP4 под названием NZ-97, который можно было использовать в небольших дозировках. NZ-97 продемонстрировал потенциал на различных моделях болезней с повреждением легких. Например, в образцах культуры клеток от пациентов с идиопатическим фиброзом легких лекарство обеспечивало рост стволовых клеток.

По своей химической структуре NZ-97 очень похож на другой препарат (разработанный для лечения идиопатического фиброза легких), который вскоре вступает в первую фазу клинических исследований, поэтому авторы рассчитывают на относительно быстрое преодоление доклинического этапа. В отличие от ранее существовавших ингибиторов DPP4, CMR316 будет вводиться один раз в неделю с помощью небулайзера — аппарата, который создает лекарственный туман для вдыхания, — таким образом, он доставляется непосредственно в легкие. Исследовательская группа также химически модифицировала эти вещества, чтобы они оставались в легких в течение длительного времени, так что препарат избирательно ингибирует DPP4 только в этом органе.

«В конечном итоге мы смогли создать препарат, который можно было бы вводить в очень низких дозах», - говорит Боллонг. На самом деле, предполагаемая доза для человека составляет от 1 до 2 мг при вдыхании в течение пары минут один раз в неделю.  Ингибиторы DPP4 выпускают уже более 20 лет, поэтому мы могли бы использовать это известное химическое вещество для создания очень хорошей версии препарата, которая эффективна, сохраняет легкие и безопасна, уверены ученые.

Боллонг, Шульц и остальные члены исследовательской группы надеются, что CMR316 также сможет помочь при повреждении легких в результате целого ряда других легочных заболеваний, включая грипп, COVID-19 и хроническую обструктивную болезнь легких, которая, по данным Всемирной организации здравоохранения, является третьей по значимости причиной смерти во всем мире.

В связи с тем, что CMR316 скоро поступит в клинику, исследовательская группа также разрабатывает соединения с новыми механизмами, которые помогают клеткам сердца регенерировать и устранять повреждения, вызванные сердечной недостаточностью, а также использует низкомолекулярные препараты для пополнения клеток в различных органах - от роговицы до почек и толстой кишки.

Марина КЫН.